尚友倶楽部

from 『LifeSpan』（デビッド・A・シンクレア、他）
『長生きしたければミトコンドリアの声を聞け』（大谷肇）

＞「食」と「インスリン情報伝達系」　

　　生活になくてはならない「食」が細胞内で引き起こすシグナル
　　伝達の変化

　　インスリン受容体の活性化＞

　　「食」～体内に入ったブドウ糖⇒インスリン分泌
　　～細胞表面のインスリン受容体と結合（老化のマスタースイッチ）
　　～情報伝達経路を介して、ブドウ糖が細胞内に取り込まれる

　※　PI3K: KPhosphatidylinositol-3 kinase
　　　　　　　 （Aktをリン酸化し、活性化する酵素）
　　　 Akt: （Protein kinase B）PI3Kによって活性化され、生存促進、
　　　　　　代謝促進、細胞分裂に関与する
　　 　GLUT4:Glucose transporter 4
　　　　　　　（Aktの作用で細胞質から細胞膜上に移行し、ブドウ糖
　　　　　　　　を取り込む）

　　インスリン受容体の活性化は、生きる原動力を生み出すエネル
　　ギー産生工場の扉を開くが、一方では、老化促進のマスター
　　スイッチでもある！！

＞インスリン情報伝達系に対峙しているのが、アディポネクチン

　　カロリー制限や運動によってスリムになった内臓脂肪から分泌
　　されるアディポネクチンは、様々な長寿遺伝子の上流にあって、
　　動脈硬化や癌を予防して老化を遅らせる。
　　内臓脂肪は、「飴と鞭」を使い分け、後者の炎症性サイトカイン
　　に対し、前者がアディポネクチンとなる。これは成熟した小型の
　　内臓脂肪から分泌される善玉アディポサイトカインです。
　　アディポネクチンの産生を制御しているのは、PPARγという転
　　写遺伝子で、小型脂肪細胞ではPPARγが活性化され、アディ
　　ポネクチンの産生が促進される。

　　※　PPARγ（ピーパーガンマ：ペルオキシソーム増殖因子
　　　　　　　　　　　活性化受容体γ）

　　アディポネクチンの分泌量は内臓脂肪細胞の大きさと反比例
　　しているので、メタボリックシンドロームではアディポネクチンの
　　血中濃度は低下する。

＞アディポネクチンは、細胞内でATPが枯渇し、AMPが増加した
　時に活性化されるAMPK（酵素）の働きを活発にする。

　　※　AMP : アデノシン一リン酸（ATP がその高エネルギー
　　　　　　　　　リン酸基を二つ失った化合物）
　　　　 AMPK：AMP活性化プロテインキナーゼ（細胞を飢餓から
　　　　　　　　　守るために必要な種々の蛋白質をリン酸化する
　　　　　　　　　酵素）
　　　　Kinase（りん酸化酵素）というのは、高エネルギーリン酸
　　　　　　　　　結合を有する分子から、リン酸基を基質あるい
　　　　　　　　　はターゲット分子に転移（リン酸化）する酵素の
　　　　　　　　　総称　　　　　　

　AMPKは細胞内のエネルギーセンサーとして、栄養不足、低酸
　素状態、虚血、あるいは熱ショックなど、細胞内でATP供給を
　枯渇させるようなストレスに応答して活性化され、ATP補充を
　指令するシグナル経路を正に調節する。すると、GLUT4を介
　するブドウ糖の細胞外からの取り込みや、細胞内での代謝が
　進み、血糖が低下する。

　ブドウ糖由来の電子がミトコンドリアに過剰に供給されると、
　電子伝達系で電子の鬱滞を来し、活性酸素を生じる原因に
　なるが、AMPKが活性化された状態では、ミトコンドリアの性
　能は上がっており、電子の流れはスムーズなので容易に活
　性酸素は発生しません。

＞AMPKは数々の長寿遺伝子の上流に位置する老化制御の
　マスタースイッチで、SIRT、NRFを活性化する

　※　SIRT : サーチュイン（休止情報の調節因子）
　　　　　　　　Silent mating Type Information Regulation
　　　 NRF : ナーフ（核呼吸因子）Nuclear Respiratory Factor

　～活性化されたサーチュインは、PPARγなどの転写遺伝子
　　　の活性化を補助する働きのあるPGC1αの活性を高める。

　　※　PGC1α: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ
　　　　　　　　　　　coactivator
　　　　　　　　　　 PPARγの発現に関わる転写因子の補助因子
　　　　　　　　　　で、ミトコンドリアの再生にとって不可欠な蛋白質
　　
　PGC1αは、内臓脂肪では、PPARγを活性化してアディポネク
　チンの分泌促進するが、筋肉ではNRFと協力してミトコンドリア
　の質と量を向上させる。結果、ミトコンドリアにおけるATP合成
　効率は上昇、逆に活性酸素の産生は低下することになる。

　～次に、FOXO（転写因子）の働きを活発にする。

　　※　FOXO : フォクソ Forkhead transcriptional factor 細胞の
　　　　　　　　　老化や寿命、酸化ストレス防御、細胞の分化や
　　　　　　　　　代謝などに関わる長寿遺伝子　　
　　
　インスリンの作用が活発でPI3K/Akt が活性化されている状態
　では抑制されているが、PI3K/Aktが不活性化されて
　AMPK/SIRTが活性化された状態ではスイッチ・オンとなる。
　FOXOはSODなどの抗酸化酵素を増やすので、AMPK活性化
　されていれば、GLUT4を介してブドウ糖が細胞内にたくさん取
　り込まれてもミトコンドリアでは活性酸素の産生が増えることは
　なく、発生した活性酸素も速やかに除去されることになる。

　　※SPD : Superoxide dismutase スーパーオキシド消去酵素　

＞AMPKが抑えるもう一つの老化の主役mTOR（エムトア）

　　※　mTOR : Mammalian Target of Rapamycin 免疫抑制剤
　　　　　　　　　　ラパマイシンの標的蛋白質

　mTORは、PI3K/Aktが活性化されると、栄養が潤沢にあること
　を感知して蛋白質の合成を促し、細胞を増殖させる働きを有す
　るタンパク質。成長期には頑丈な肉体をつくる遺伝子でも、加
　齢に伴い、癌や動脈硬化を引き起こす遺伝子に様変わりする
　ので、酸化ストレスと並んで老化の進行に中心的な役割を果
　たすことになる。
　また、インスリン受容体がそのシグナルを下流に伝える中継
　基地として働いているIRSの分解を促して、インスリン受容体
　刺激がPI3k/Aktに伝わる（GLUT4活性化、eNOS活性化、etc.）
　のを阻害し、インスリンが効かなくなる（「インスリン抵抗性」）。

　※　IRS : インスリン受容体基質 Insulin Receptor Substrate
eNOS : 内皮型一酸化窒素合成酵素
　　　　　　　　Endothelial Nitric Oxide Synthase
　　　 NOS : 一酸化窒素合成酵素 L-アルギニン（アミノ酸）と
　　　　　　　　酸素から一酸化窒素を合成

　mTOR活性化→PI3K/Aktシグナル伝達経路遮断は、正常な
　細胞機能に甚大な被害を齎す。
　逆に、AMPK→mTOR不活性化→PI3K/Aktシグナル伝達経路
　復活→GLUT4（筋肉や肝臓でのブドウ糖取り込み増加）
　→血糖減少