尚友倶楽部

from 『LifeSpan』（デビッド・A・シンクレア、他）
『長生きしたければミトコンドリアの声を聞け』（大谷肇）

＞mTORが鍵を握る成長と老化

　 インスリン⇒mTOR活性化　；　成長ホルモン⇒mTOR活性化

　インスリン→インスリン受容体/IRS/PI3K/Akt/GLUT4シグナル
　伝達経路を介して細胞内へのブドウ糖取り込みが増加するが、
　PI3K/AktはGLUT4以外の経路にも繋がっており、その一つが
　mTORとなる。mTORは、細胞環境の栄養状態を感知し、富栄養
　条件化では、蛋白質や細胞増殖に関わっているので、胎生期や
　成長期には必須の回路である。けれども、繁殖期をすぎれば、
　食に伴うインスリン分泌はmTORを介して老化を促すことになる。

　脳下垂体でつくられる成長ホルモンは、肝臓に作用してIGF-1
　を合成させ、これが身体発育を司っている。IGF-1受容体は、
　その下流でIRSをインスリン受容体と共有している。インスリン
　とIGF-1は兄弟関係にあり、成長期には骨や筋肉の成長を促
　す。従って、繁殖期を過ぎてしまえばインスリン同様、mTORを
　活性化して老化を促進する。

　※　IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1 インスリン様成長因子
IRS : Insulin Receptor Subtrate インスリンのシグナルを下流
　　　　　　　に伝える蛋白質

＞mTORの持続的な活性化が齎すストレス抵抗性の低下

　飽食→mTORの持続的な活性化
　→IRS分解（チロシンリン酸化）～減少
　→PI3K/Aktの不活性化～インスリン抵抗性発現
　→GSK3β活性化
　→mPTPの解放～細胞死への抵抗力減少

　※　GSK3β：Glycogen Synthase Kinase-3 β グリコーゲン合成
　　　　　　　　　　酵素をリン酸化する酵素
　　　 mPTP : Mithochondrial Permeability Transition Pore 「死の
　　　　　　　　　チャンネル」とも呼ばれるミトコンドリア膜透過性
　　　　　　　　　遷移孔

＞mTORのオートファジー抑制作用が齎す老化

　オートファジーとは、細胞内蛋白質の分解システム（自食作用）
　で飢餓状態でオン
　→分解産物を栄養素として確保すると同時に、「有害ゴミ」　の
　　　減少と「ゴミの再使用/再生利用」を実行している　

　オートファジーが誘導されると、隔離膜（「オートファゴゾーム」）
　が細胞質内に形成され、過剰であったり、損傷を受けたりした
　細胞内小器官を分解する。電子伝達系が老朽化し、活性酸素
　を大量に放出するミトコンドリアもオートファジーによって排除さ
　れる（「マイトファジー」）。

　mTORの恒常的な活性化に伴うオートファジーの抑制は、細胞
　内に異常な蛋白質を蓄積させ、発癌を促す刺激となる。

＞カロリー制限が齎すmTORの不活性化
　
　カロリー制限下では、mTORの不活性化により蛋白質合成は
　低下しているが、ミトコンドリア電子伝達系複合体に属する
　遺伝子の発現はむしろ上昇している
　～ミトコンドリア電子伝達系複合体蛋白質の増加は、障害を
　　　受けた電子伝達系の機能を正常化
　～オートファジーで排除されたミトコンドリアの再生

　※　ミトコンドリアの老化は、活性酸素による内幕の脂質成分
　　　であるカルジオリピンが酸化され、ミトコンドリア電子伝達
　　　系複合体の機能を低下させる。これは、エネルギー産生を
　　　低下させるだけでなく、電子伝達系から電子のリークを助
　　　長し、さらなる活性酸素増加を促す。